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随着预期寿命的增加，心脏病的发病率与日俱增。心力衰竭已经成为了21世纪急需攻克的医学难题。过去很多研究都表明，肥胖是心力衰竭的危险因素，但“肥胖悖论”的发现让真相愈加扑朔迷离。 所谓“肥胖悖论”，就是指临床观察发现BMI较高的心衰患者预后优于BMI较低的患者。目前并不清楚肥胖通过何种机制来影响心衰预后。 在动物模型中，饮食诱导的肥胖可以改善某些条件下的心衰，但饮食诱导的肥胖也会损害心功能，例如长期的高脂肪饮食可以导致糖尿病性心肌病。 这种与常识相悖的现象提示背后隐藏着不为人知的机制。近期，国际著名期刊《Circulation》在线发表了一项重磅研究，提示“肥胖悖论”的真相可能与心脏节律相关。 Rev-erbα/β是一种细胞核受体，在调控生物节律中起着关键作用。研究人员首先构建了Rev-erbα/β敲除（KO）小鼠模型，在这个模型中，小鼠心脏不表达功能型Rev-erbα/β蛋白。利用敲除模型和对照组相比来研究Rev-erbα/β对心脏功能的影响。 doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.121.056076. KO小鼠在运动、能量消耗、呼吸和食物摄取的昼夜节律方面未表现出明显的异常，直到2.5月龄时它们左心室的大小、壁厚和收缩功能都正常。 然而在4.5月龄时，KO小鼠开始表现出心脏收缩功能受损，左室直径增大，但心室壁尚未见明显增厚。到6个月大时，它们心脏的射血分数已降至20%~30%，左心室进一步扩张。在雌性KO小鼠中也出现类似的收缩功能障碍和心脏扩张。 同时，KO小鼠心脏收缩功能障碍与ANP和BNP表达升高相关。与对照相比，KO小鼠心脏的炎症基因在2月龄时未上调，但在4.5月龄时升高。大多数KO小鼠在6 ~ 8月龄死亡。 doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.121.056076. 这些KO小鼠除了心脏病变外，多数器官大体形态正常。因此研究人员认为，心肌细胞特异性敲除Rev-erbα/β可导致进行性收缩功能障碍，引发扩张型心肌病和致死性心衰。 鉴于Rev-erbα/β与昼夜节律息息相关，研究团队下一步对小鼠进行了节律实验，将小鼠的一天分为静息期（光照）和活跃期（黑暗）。由于小鼠和人的昼夜节律相反，因此其静息期和活跃期分别相当于人的夜晚和白天。 研究人员每隔4小时取一次小鼠的心肌组织进行测序分析。结果发现KO小鼠中下调的差异基因主要在代谢通路中富集，尤其是脂肪酸氧化通路。这说明Rev-erbα/β在心肌能量代谢中占据着核心地位。
doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.121.056076. 另一个主要发现是，KO小鼠心脏中的脂肪酸氧化通路失去了节律性，表现为持续性低迷状态。但糖代谢通路基因则在小鼠活跃期出现峰值表达。这可能是因为脂肪酸能量供应的限制迫使糖代谢代偿性增强。 研究人员猜想，如果脂肪酸氧化受损导致KO小鼠对碳水化合物需求增高，由此导致心力衰竭，则有可能通过提高脂肪酸氧化的能力来减轻其对糖代谢的过度依赖，以此缓解心脏收缩功能障碍。 于是，他们给处于活跃期的小鼠补充高脂肪不含糖的饮食，然而，高脂肪并没有改善心脏中的能量代谢模式，也没有改善心功能。这表明，在活跃期增加脂质供应本身并不能改善KO小鼠的心脏功能障碍。 doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.121.056076. 于是他们改为在静息期给小鼠补充高脂肪饮食，相当于给人在夜间补充高脂能量。不出意料，小鼠的血糖和胰岛素水平都出现了不良征象，肥胖率也大幅增加。但是，KO小鼠的脂肪酸氧化却得到了恢复！ 这表明，在静息期为心肌氧化代谢提供更多的脂肪酸，可以部分缓解KO小鼠心脏的受损。当然作为一把双刃剑，这也会导致肥胖的发生。 由此，研究人员提出了“肥胖悖论”的可能解释：脂肪酸代谢障碍在心衰的发生中起着推波助澜的作用。肥胖者在静息时能为心脏提供更多的脂肪酸，这可以改善心脏的脂肪酸代谢，进而部分缓解心脏受损。 doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.121.056076. 于是他们改为在静息期给小鼠补充高脂肪饮食，相当于给人在夜间补充高脂能量。不出意料，小鼠的血糖和胰岛素水平都出现了不良征象，肥胖率也大幅增加。但是，KO小鼠的脂肪酸氧化却得到了恢复！ 这表明，在静息期为心肌氧化代谢提供更多的脂肪酸，可以部分缓解KO小鼠心脏的受损。当然作为一把双刃剑，这也会导致肥胖的发生。 由此，研究人员提出了“肥胖悖论”的可能解释：脂肪酸代谢障碍在心衰的发生中起着推波助澜的作用。肥胖者在静息时能为心脏提供更多的脂肪酸，这可以改善心脏的脂肪酸代谢，进而部分缓解心脏受损。
doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.121.056076. 对于这项研究，研究团队认为其意义在于揭示了心脏昼夜节律在心衰中的重要作用，也为“肥胖悖论”提供了可能的解释。但这并不意味着提倡大家增重或是夜间大量进食，而是提示临床在心衰治疗中要格外关注给药窗口期。 或许夜间给予药物改善脂肪酸代谢会是心衰的另一个治疗的希望。更重要的是，这项研究让我们意识到生物节律在医疗中需要被更加重视，但目前，这恰恰容易被临床所忽视。 参考文献： Shiyang Song, et al. Myocardial Rev-erb-Mediated Diurnal Metabolic Rhythm and Obesity Paradox. Circulation. 2022. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.121.056076.
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