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当卡梅拉·西德拉斯基（Carmela Sidrauski）博士来到拉斯克奖得主，加州大学旧金山分校（UCSF）彼得·沃尔特（Peter Walter）教授的实验室时，她并没有想着寻找一种“神药”。在进行自动化筛选实验的时候，一款被排除的化合物吸引了她的兴趣。她把它移到值得继续研究的药物中，因为它的活性让人“眼前一亮”。 如今这款分子的潜在用途听起来让人难以置信，自从卡梅拉决定继续研究它之后，科学实验发现它不但可以恢复大脑损伤小鼠的记忆，还在治疗阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化（ALS，又名渐冻症）等神经退行性疾病方面显示出潜力。此外，它还能减少衰老相关的认知下降，在健康小鼠中，赋予了它们“过目不忘”的能力。是什么原因让它具有这样广泛的应用呢？
图片来源：123RF从“垃圾桶”里捡回来的神奇分子在沃尔特教授看来，这可能是因为它涉及到维持细胞健康的一个基本机制。这个机制称为未折叠蛋白反应（unfolded protein response）。简单来说，未折叠蛋白反应是细胞在制造蛋白过程中的质量控制系统，当它发现细胞中存在过多的未折叠蛋白时，会激活两种信号通路，一种信号通路会降低基因表达，减少蛋白的生成，另一信号通路会提高蛋白折叠的能力。这个过程协助平衡内质网（ER）折叠蛋白的能力和蛋白生产的数量，让细胞中有足够的内质网来完成新生蛋白的折叠。 然而，如果因为疾病或者其它原因导致细胞中的ER不足以完成蛋白折叠，会导致大量的未折叠蛋白积累在ER中。当ER“不堪重负”的时候，未折叠蛋白反应会导致细胞的死亡，这与多种疾病相关。比如在2型糖尿病患者中，对胰岛素的不断需求可能导致胰岛β细胞因为未折叠蛋白反应而死亡。在阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病中，随着蛋白聚集物的积累，未折叠蛋白反应也可以杀死神经细胞。
截图来源：拉斯克基金会官网
沃尔特教授因为对未折叠蛋白反应的研究在2014年获得了拉斯克基础医学研究奖，并且在2018年获得了被誉为“科学界的奥斯卡”的科学突破奖（Breakthrough Prize）。在他看来，未折叠蛋白反应是帮助大脑修复受损记忆通路“尚未被发掘的金矿”，如果能够控制这一反应，就有可能修好疾病细胞中出现障碍的细胞机制，如果能够修好患病的细胞，就能够治愈患者。 但是未折叠蛋白反应的调控错综复杂，哪里是能够调控反应的关键节点？为此，沃尔特教授与UCSF的小分子发现中心合作，利用高通量筛选，检测超过10万种化合物对未折叠蛋白反应的影响。实验室的博士后卡梅拉负责这个项目。 一天，卡梅拉在检查自动化筛选淘汰的药物数据的时候，一款分子吸引了她的注意力。这款分子的效力远远强于其它的分子，它之所以被淘汰，是因为后续检测显示它可能可溶性不佳，无法成为潜在药物。 “这不是丢掉它的原因。”她想，“它的效力非常强！”她决定赌上一把，购买了更大量的这种化合物进行后续研究。 后续研究发现，这个分子不但可以重启应激因子中止的细胞蛋白合成，更神奇的是，这个效果几乎对所有应激因子都有效。 增强记忆 而蛋白合成在长期记忆的形成中起到重要作用。很久以来，科学研究显示，大脑的记忆存储在不同神经细胞构成的网络中，蛋白合成对调节神经细胞之间传递信息的神经突触至关重要。如果降低蛋白合成水平，就会影响长期记忆的形成。而应激反应的一个后果就是降低蛋白合成的水平，那么如果阻止应激反应的这个后果，能否起到增强记忆的作用呢？
沃尔特教授实验室与麦吉尔大学（McGill University）的合作伙伴一起，检测了这款名为ISRIB的化合物在小鼠中的效果。他们发现，当把这种化合物注射到小鼠体内后，它能够迅速穿过血脑屏障，并且没有表现出毒性。而且接受ISRIB注射的小鼠能够在迷宫测试中迅速记住隐藏在水面下平台的位置，与对照组相比，发现平台的速度提高了3倍。这意味着这款化合物具有增强记忆的作用。 这一结果发表之后得到了硅谷投资人的关注。2015年，由谷歌母公司Alphabet创建的生命科学公司Calico宣布获得这一化合物的开发权益。这是一家由基因泰克前董事长兼首席执行官Arthur D. Levinson博士领导，利用先进技术来增进对衰老和寿命的生物学理解的公司。卡梅拉也加盟Calico公司，担任该公司的临时研发负责人，继续引领这一项目的开发。
图片来源：Calico公司官网
目前，基于ISRIB开发的在研疗法ABBV-CLS-7262已经进入临床开发阶段，用于治疗肌萎缩侧索硬化。Calico已经与艾伯维（AbbVie）达成合作，联合进行这一疗法的开发。 让衰老的大脑焕发青春沃尔特教授的团队与合作伙伴一起，随后在衰老小鼠中检验了这种化合物的效果。随着人们年龄的增长，认知水平的衰退是非常常见的现象。我们都知道阿尔茨海默病等神经退行性疾病会显著降低老人的认知水平。然而即使在健康的老年人中，认知和记忆能力，以及用于日常活动的执行能力也会有所下降。随着世界人口的老龄化，如何让人们在更为长寿的同时，拥有更为健康的未来是急需解决的问题。 在小鼠的衰老模型中，每天服用ISRIB的年老小鼠在接受3天训练后，与未服药的对照组相比，在记忆召回（recall）检测方面的表现显著提高，有些老年小鼠甚至达到了年轻小鼠的表现水平。而且对大脑负责记忆的海马回的进一步检测发现，在接受药物治疗后，海马回神经细胞的衰老特征也得到了逆转。神经细胞对刺激的反应更为敏锐和强劲，神经细胞之间生成突触的能力也提高到通常只在年轻小鼠中观察到的水平。 “我们能够让衰老的大脑焕发青春。” 沃尔特教授的合作伙伴，贝勒医学院的Costa-Mattioli教授表示，“我们可以让成年大脑在刺激反应上达到青少年的水平。这可能成为在多种疾病中增强记忆的通用方式，不管是阿尔茨海默病、大脑损伤，还是唐氏综合征。”
▲ISRIB靶向的整合应激反应（ISR）信号通路介导多种疾病导致的认知水平下降（图片来源：参考资料[8]）探索让细胞返老还童的秘密诚然，基于ISRIB的在研疗法能否在人体中起到在小鼠中一样的效果仍然需要临床试验来验证。因为未折叠蛋白反应和细胞的整合应激反应是在所有细胞中都存在的保守应激机制。用药物对它们进行调控是否会产生副作用也是科学家们关注的问题。加州大学尔湾分校的神经生物学家James McGaugh博士在接受《麻省理工学院科技评论》的访谈中指出，在上世纪70~90年代，很多旨在改善记忆的候选药物虽然在动物实验模型中获得成功，却在人体临床试验中导致严重副作用或未能达到预期的效果。随着基于ISRIB开发的药物进入临床试验，这些问题有望得到解答。 沃尔特教授已经踏上了新的征程。今年年初，他加入了Altos Labs，这是一家招揽了四位诺奖得主和全球多位顶尖科学家的生物技术公司，旨在发现细胞返老还童的奥秘，重塑细胞健康，使其抵抗疾病。 这家公司可谓明星云集，GSK前任首席科学官兼研发总裁Hal Barron博士为首席执行官，创立公司的Rick Klausner博士担任首席科学官，另一名创始人Hans Bishop先生出任总裁。原基因泰克高级副总裁Ann Lee-Karlon博士出任首席运营官。 沃尔特教授将领导该公司在湾区的研究所，他表示，Altos将提供一个独特的机会，让他可以专注于探索生物学中最令人兴奋的问题之一：生命在一代一代的延续过程中如何回复到健康、年轻的状态？他说：“我们有着远大的目标，将健康，而不是疾病，放在医疗保健的中心。” 参考资料：[1] The miracle molecule that could treat brain injuries and boost your fading memory. Retrieved August 15, 2022, from https://www.technologyreview.com ... tm_medium=tr_social[2] Carmela Sidrauski. Retrieved August 15, 2022, from https://www.calicolabs.com/people/carmela-sidrauski-ph-d[3] Inventing New Drugs to Reverse Cognitive Decline. Retrieved August 15, 2022, from https://giving.ucsf.edu/stories/ ... e-cognitive-decline[4] On to our next Big Adventure! Retrieved August 15, 2022, from Altos Labs! http://walterlab.ucsf.edu/news/[5] Wong et al., (2019). eIF2B activator prevents neurological defects caused by a chronic integrated stress response. eLife, https://doi.org/10.7554/eLife.42940[6] 抗击衰老，哪些机制和靶点是前沿趋势？| 药明康德健康老龄化论坛实录. Retrieved August 15, 2022, from https://mp.weixin.qq.com/s?__biz ... 8c7e837a201e81cd#rd[7] 4位诺奖得主，30亿美元，这家硅谷公司想要让细胞返老还童. Retrieved August 15, 2022, from https://mp.weixin.qq.com/s?__biz ... 7c900f0e1abe3d2b#rd[8] Costa-Mattioli and Walter., (2020). The integrated stress response: From mechanism to
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