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杨景诒 | 作者 在不同时代，益生菌有不同的小马甲。 上世纪末的益生菌，是已经停产的乐百氏健康快车；本世纪初的益生菌，是90后每天一瓶的养乐多；到2022年，益生菌成了维生素和鱼油一样的补剂，益生菌成了花蝴蝶，变着花样换装。 随便在哪个购物平台搜“益生菌”，品牌就能多到让人挑花眼。既有江中、拜耳、辉瑞等药企，也有每日的菌、WonderLab、薄荷健康这样的新零售品牌，其成分和功效也大不相同。 电商平台益生菌产品的品牌、菌种、功效等信息 | 果壳硬科技制表 益生菌的风算是真正吹起来了。 什么是益生菌？ 益生菌（Probiotics）一词最早在1953年由德国微生物学家沃纳·科勒（Werner Kollath）提出，来描述用于治疗营养不良的含菌补剂。 随着人们对益生菌的认识不断加深，益生菌的内涵外延也有所升级，2001年，联合国粮食及农业组织和世界卫生组织将“益生菌”明确定义为 “当摄入足够数量时，对宿主产生健康益处的活性微生物。” 从这个概念上看，酵母菌、芽孢杆菌、丁酸梭菌、乳酸菌等细菌和真菌均属于益生菌的范畴。 但另一个问题随之而来。这些益生菌的保健功效大相径庭，效果的明确性也各有不同，学界还需要一个区分益生菌功效明确性的标准。 于是，世界肠胃病学组织在2011年发布了《益生菌证据等级全球概况汇总》 [1] ，将益生菌功能的明确程度分为四类： 益生菌的功能明确程度分类 | 果壳硬科技制表 其中，功效最早得到验证的就是乳酸菌。作为最常见的益生菌，乳酸菌包括乳杆菌、片球菌、链球菌和双歧杆菌等18个属，它们广泛存在于动物的肠道和口腔中，能维持消化道的微生态平衡。 芽孢杆菌、丁酸梭菌等非乳酸益生菌，则与人们长期以来的饮食习惯有关，如用于制作纳豆的芽孢杆菌被有抗菌作用且益于心脑血管健康。 另外，阿克曼氏菌、脆弱拟杆菌、柔嫩梭菌等被视为下一代益生菌，学界目前对它们的前期研究少，但一些证据显示，它们在调节人体的免疫、代谢等功能上作用重大。 [2] 益生菌的作用固然广泛，但具体 如何商业化还得看政策。 家大业大益生菌 原国家卫生部曾在2001年、2010年和2011年先后发布《可用于保健食品的益生菌菌种名单》《可用于保健食品的真菌菌种名单》《可用于食品的菌种名单》和《可用于婴幼儿食品的菌种名单》，允许厂商将35个种及亚种益生菌用于食品。后虽进行过数次增补，但其中绝大部分为乳酸菌，少数为酵母菌和其它细菌、真菌。 可食用益生菌名单 [3] | 果壳硬科技制表 也就是说， 国内的益生菌产品和公司，也大多围绕乳酸菌进行商业化，这不奇怪，乳酸菌商业化有着悠久的历史：早在1930年，乳酸菌就在日本被做成了饮料，是整个产业当之无愧的“长子”。 为了把乳酸菌以外的益生菌也利用起来，一些公司盯上创新药，这样就能绕过前述菌种名单，走试验临床审批的路子；另外，有公司将益生菌用于的动物和植物，提高农业生产的效率。 两类公司就这样构成了益生菌产业下游的三个大类： 消费品、药品和农业用品。 益生菌产品的分类 | 果壳硬科技制图 益生菌消费品 消费品是益生菌行业应用范围最广、产品占比最高的下游产品。此类益生菌产品主要以食品饮料为核心，可进一步分为如下三类： 发酵乳制品 发酵乳制品主要是有发酵乳和乳酸菌饮料，其中随处可见的酸奶就是最常见的发酵乳，而养乐多、伊利每益添等则属于乳酸菌饮料。 它们是益生菌行业份额最高的产品，也是国内益生菌产业重要的增长来源。天风证券数据显示，2019年我国发酵乳制品的消费规模占国内益生菌整体市场的78.4%。其中，当年发酵乳市场超过800亿元人民币，而乳酸菌饮料也有近400亿元。 [4] 益生菌补剂 药企和保健品公司推出的口服益生菌冻干片、冻干粉等，属于益生菌补剂。 如果说消费酸奶还只是为了满足口腹之欲，那购买益生菌更多的是一种健康投资，消费者看中的是它的“保健”功效。 在我国，各品牌益生菌补剂的执行标准为GB/T29602，属于固体饮料 [5] 。这意味着这些厂商同样要遵守《可用于食品的菌种名单》，市面上的益生菌补剂使用的菌种少则两种，多则十几种，但都属于乳酸菌类，一般以各种乳杆菌和双歧杆菌为主。 另外，口腔益生菌和妇科益生菌的作用被证实，市面上也开始出现用于相应部位的益生菌产品。 口腔用品 | 果壳硬科技制表 妇科用品 | 果壳硬科技制表 光大证券2019年研报显示，全球益生菌补充剂市场收入为425亿美元。其中，中国市场潜力最大，将从2018年的35亿元增长至2023年的61亿元，年复合增长率达12%。 [6] 特殊食品 此类益生菌制品包括加入了益生菌的婴儿配方食品。蒂赛在发现双歧杆菌的同时，也发现该益生菌与婴儿的腹泻频率和营养吸收率有关。 益生菌药品 随着临床数据的积累，益生菌的功效越发明确，创新药也成为益生菌一个重要的产品分支，而益生菌药品则可进一步分为传统微生态制剂和活体生物药。 传统微生物制剂 因某些益生菌在临床上体现出调节免疫和肠胃功能、控制炎症的作用。微生物制剂因此被用于对抗和治疗幽门螺杆菌感染、非酒精性脂肪肝、肠易激综合征等疾病。 目前已在国内获批的益生菌药物有培菲康、丽珠肠乐、妈咪爱、金双歧等。国外医疗机构也在广泛应用Euga-Lein、Omniflora、Synerlac等品牌的产品。 活体生物药 2010年前后，学界对益生菌的研究重点发生了变化。 一方面，科学家发现胃肠道内的益生菌，作用不止于帮助消化、抗炎等。 胃肠道与人体各个器官间存在复杂的联系，也就是所谓的肠-脑轴、肠-心轴、肠-肝轴、肠-肺轴等。益生菌可以通过影响“肠-X轴”，间接影响各个系统的功能。 另一方面，胃肠道外的益生菌开始受到科学家的关注，它们的作用也被一一发掘。 胃肠道微生物占人体微生物的80%，另外20%分布在皮肤、口腔、呼吸道和泌尿生殖道内，维持着各系统的微生态平衡。不断有研究发现，只要对人体某些部位的益生菌进行干预，就能改善相应部位的健康状况，甚至治疗疾病。 益生菌的作用部位及能改善的病症 | 果壳硬科技制表 目前，活体生物药有三条技术路线，分别是 粪菌移植、多菌株活体生物药和单菌株活体生物药，三条技术路线各有优劣。
活体生物药三条技术路线 [16] | 来源：热心肠研究院 其中， 粪菌移植的技术成熟度更高，从事的公司也更多。 进展最快的是成立于2010年的Seres Therapeutics，该公司在2015年便在纳斯达克上市，市值一度超过15亿美元。 2022年1月，Seres Therapeutics制造的SER-109——一种从人类粪便里提取的、用于治疗艰难梭菌感染的微生物胶囊，三期临床试验获得成功 [17] 。Seres Therapeutics表示，预计在2022年中旬获得FDA的批准，成为首个获批的“粪菌胶囊”。 公司官网显示，该公司除SER-109外，还有五条研发管线处于更早期的阶段。 [18] 美国粪便银行OpenBiome的子公司Finch Therapeutics也推出了一款由冻干人类粪便制成的试验药CP101，并在2021年末通过了二期临床试验。而辉凌制药在2018年收购的益生菌治疗公司Rebiotix，则把粪菌制成了灌肠剂，该药物在2021年便完成了三期临床。 热心肠研究院数据显示， 过去5年VC已经在活体生物药上投资超10亿美元，并且还在持续投资。 [16] 国内虽有类似的公司，但商业化进度多晚于国外公司。 知易生物成立于2013年，公司旗下活菌药物SKO8活菌散于2019年11月被批准进入临床，是中国首个进入临床的活体生物药，但该药目前处于2期临床阶段。 [19] 2017年成立的未知君，专注于粪菌移植和配方菌。与上述美国公司不同的是，未知君宣称使用了人工智能技术，能够提高新药开发的效率和成功率。2021年12月，未知君完成了数千万美元B+轮融资，春华资本和⾼榕资本领投。 另外，慕恩生物也在2021年12月完成了国投创业领投的2亿元C轮融资。慕恩生物成立于2015年，旗下7款农业益生菌产品已经上市，另有7款研发中的粪菌移植创新药，均停留在新药申报阶段之前。 [20] 农业用品 用于农业生产的益生菌制品包括动物用益生菌和植物用益生菌两类，前者一般用于动物饲料，以改善禽畜肠道菌群情况，而后者则用于农作物种植，可以改善土壤、提高肥料利用率。 作为一个已经发展了近一个世纪的行业，益生菌在全球范围内的市场规模相对稳定，但却在国内有着相当巨大的增量空间。 天风证券数据显示，2020年，全球益生菌市场规模超过2000亿元人民币，其中中国市场份额超800亿元，预计到 2022 年将接近千亿元，年平均增速约 14%。 [4] 这是显而易见的商业机会。 但益生菌公司在商业化之前，首先要解决菌种的供应问题，可 那些稳定、好用的益生菌，都牢牢掌握在国外公司的手里。 卡脖子的“菌芯片” 国内的益生菌行业现状，一点也不比种子和种猪行业好。 目前，国际益生菌专利基本上被美国、日本、俄罗斯等国家垄断，国内益生菌原料也必须从这些国家进口。天风证券研报显示，2020年国内益生菌原料主要来源于美国公司杜邦和丹麦公司科汉森，两家公司供应的原料占国内整体市场的85%。 [4] 为什么益生菌也会被卡脖子？ 最主要的原因是， 国外有研发和商业化的先行优势。 法国微生物学家巴斯德在1865年就发现了发酵的原理，这为欧洲对于益生菌的研究奠定了基础。 1899年，巴斯德研究所的科学家蒂赛（Tissier）发现了双歧杆菌。6年后，同样在巴斯德研究所工作的俄国微生物学家梅契尼科夫，在保加利亚的酸奶里发现了一种乳酸菌。梅契尼科夫将其命名为“保加利亚乳杆菌”，并把当地人长寿的原因归于此菌。 梅契尼科夫的工作启发了远在日本的京都大学医学博士代田稔。1930年，代田稔分离出一种能抵抗胃酸、胆汁，活着到达肠道的乳酸菌——干酪乳杆菌代田株，并创立公司向全世界销售养乐多。直到今天，你还能在养乐多的广告里，听到“强化培养，直达肠道”这样的字眼。 而中国在上世纪70年代还未开始相关研究，当时的北京市牛奶公司制作酸奶还在用老酸奶“引种”的办法。直到1981年，才筹建了北京乳制品研究所，开始系统性研究益生菌、制作乳酸菌粉。 [21] 研究时间落后，意味着 专利方面受制于人。 如今国际三大益生菌供应商——美国的杜邦、丹麦的科汉森和加拿大的拉曼，分别成立于1802年、1874年和1915年。它们手中积累了大量专利，比如科汉森的双歧杆菌BB-12和杜邦的鼠李糖乳杆菌HN-001，其安全性和功效性有保证。 国内一些贵价酸奶也往往把应用国外专利菌种当作卖点宣传。 一些市售酸奶使用菌种、来源及价格 | 果壳硬科技制表 国内对于益生菌的研究起步虽晚，但好在发展速度快。根据国内肠道领域智库“热心肠研究院”的数据，自2008年起，中国益生菌领域论文发表数量迅速增多，并在2018年超越美国。
2000年~2020年中美益生菌论文发表数量对比 | 来源： [16] 研究增速的背后，是益生菌产业化的步伐在加快。 首先，国内乳企转变观念，开始提升自身的研发能力。 近几年，蒙牛、伊利、新希望等公司开始研发和培养自己的专利益生菌，并应用于自家产品。 国内乳企的自研菌种及应用 | 果壳硬科技制表 另外，国内也出现了益生菌原料的垂直公司。 2003年，科拓生物在北京成立，生产各类人用、兽用、植物用的益生菌补剂，于2020年7月深交所上市。 招股书显示，科拓生物自2014年起收购数家公司，以建立专利壁垒。截至上市前，科拓生物掌握了超过10000株乳酸菌的菌种资源库，其中包括干酪乳杆菌LC-Zhang、乳双歧杆菌V9、植物乳杆菌P-8、乳双歧杆菌Probio-M8和鼠李糖乳杆菌Probio-M9五种核心益生菌菌株。 [22] 一方面，科拓生物直接面向消费者推出自有品牌，复合益生菌补剂“益适优”和定制化配菌的“益生和美”。另一方面，科拓生物还向B端客户供应益生菌原料。科拓生物官网显示，公司客户包括蒙牛、光明等乳企，葵花药业、江中药业等药企以及西部牧业、北方联牛等农企。 [23] 不过，科拓生物2020年年报显示，公司当年销售额为2.84亿元人民币，其中73.43%的收入来源于蒙牛，存在与蒙牛高度绑定、无议价权的风险 [24] 。一名接近蒙牛的人士告诉果壳硬科技团队， 虽然国产益生菌价格更便宜，但考虑到国外菌种的品牌效应，国内乳制品企业的菌种仍以进口为主。 国内与科拓生物业务类似的公司，还有润盈生物、微康益生菌、一然生物等，但均未上市。 收入命脉掌握在大客户手里，产品竞争力比不过国外产品，益生菌行业还有机会吗？ 本土菌的新机会 国外巨头的益生菌产品之所以受下游公司欢迎，归根结底无非两点：生物特性优越和临床验证充分。国内益生菌产业化逾40年，大公司已经从本土找到了特性优越的核心菌种，剩下的就是不断临床和扩大临床，用数据改变消费者的看法，而这只能交给时间。 但我们还是相信与国外公司相比， 本土益生菌公司仍有其不可替代的优势。 国外公司培养的益生菌未必就适应中国人的肠道情况。 学界大量研究表明，不同种族和地区的人，其胃肠道的菌群结构也不同，这与每个人的饮食结构和生活习惯有关 [25] 。“从中国人群肠道分离得到的部分益生菌菌株，也会在基因组上表现出与部分国外菌株不同的特点。”江南大学食品学院教授王刚曾表示，用本土菌种开发的益生菌产品更适合中国市场。 [26] 内蒙古农业大学教授、科拓生物首席科学家张和平认为，中国爱吃火锅、烧烤，不少人曾有滥用抗生素的倾向，因此更推荐中国人服用生命力强、能防止“坏菌”滋生的益生菌菌种。 [27] 这一情况对粪菌移植的公司同样适用。 此外， 国外的明星益生菌也不是百分之百安全。 2020年3月，美国医学会杂志一篇研究指出，益生菌市场的监管十分混乱。学界对益生菌的研究多集中于其有效性，却忽视了摄入活菌的安全风险。 [28] 早有研究证实，摄入益生菌可能会增加菌血症、过敏、湿疹等疾病的患病概率。 关于益生菌负面作用的研究 | 果壳硬科技制表 而LGG益生菌是科汉森公司的专利菌种，也是全球研究最多的益生菌之一。康萃乐、宝体安的益生菌补剂和简爱的酸奶，都在使用这款益生菌。 就在2022年2月8日，加拿大多伦多大学团队研究发现，乳酸菌有可能会加重胰腺导管腺癌患者的病情，该研究已发表在Cell子刊Immunity上。 [32] 这对国内益生菌行业来说，是机会也是风险。 拜消费者健康意识觉醒所赐，国内益生菌行业度过了最好的20年，可未来还能继续乐观下去吗？ 要知道，美国联邦贸易委员会到今天还在把宣称能减少肠胃不适、改善免疫健康、缓解便秘和普通感冒的益生菌产品认定为“欺骗性广告”，而欧洲食品安全局多次拒绝为益生菌补剂的健康效果背书， 两机构的理由均为“证据不足”。 [33] 这或许也能解释文章开头那张表格里的怪相——各家益生菌补剂都试着往自己脸上“贴金”的时候，拜耳和辉瑞的产品却并未承诺任何效果。 适度营销、回归科学，这是消费者乐见的市场。我们已经看过太多保健产品借营销风生水起，又在科学证据面前轰然倒台。 希望益生菌不会是下一个。
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