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发现了很有意思的生物学机制 本文作者发现了一个很有意思的生物学机制，在此之前人类对尼古丁的认知可能还仅仅停留在兴奋胆碱能神经这一个层面，而通过这项研究，人类看到了尼古丁的“侧颜”： 尼古丁（低剂量）与SIRT1结合使后者活性增强，从而通过去乙酰化增强了NAMPT（烟酰胺磷酸核糖转移酶）的活性，而NAMPT优势催化NAD+合成的酶，就会导致NAD+水平的升高。而NAD+又跟能量代谢和年轻化息息相关。 随着年龄的增长，Sirtuin蛋白（SIRT，去乙酰化酶）活力减弱，而它的主要工作就是把因为发生了乙酰化而活力降低的酶解救出来，恢复其应有的催化活性，让机体的能量和物质代谢保持更加旺盛的状态——年轻化。
所以，这也是本文作者从尼古丁与SIRT蛋白之间的关系阐释了其抗衰老的机制。那么这个研究的意义在哪呢？ 以下是我的一些浅见 药/毒之间没有那么分明的界限这句话是大三那年学药理学的时候第一节课（药理学教研室主任亲自授课）时老教授反复跟我们提到的一句话。 其实人类目前应用于医学的化合物千千万万，其中很多被称为药，也不乏一些被认为是毒的东西。但不同的剂量和使用方法也决定着这些化合物到底起什么样的作用。 其实这篇论文就一定程度上深化了我们对那些看似熟悉的生物碱的认知。 茄属植物中形形色色的生物碱烟草中的尼古丁随着地理大发现走向全世界，其实跟着烟草一起从新大陆走向世界的还有它的一大堆茄科植物亲戚——土豆、辣椒、西红柿、茄子等（感谢哥伦布，没他就没有地三鲜可以吃了）。
茄科蔬菜 然而我们熟知的这些茄科经济植物都曾经很毒，至今经历了几百年驯化还有小毒。比如发芽马铃薯和生茄子中的龙葵素、烟草中的烟碱（尼古丁）等等，就连辣椒中的辣椒碱也是一种生物碱。不得不说茄属植物都是合成生物碱的好手。 龙葵素、尼古丁的作用部位都是神经突触。正常情况下，神经细胞要把冲动传到导周围神经，就需要通过突触来完成。突触前膜释放出胆碱，胆碱与突触后膜受体结合，激活后膜神经细胞。随后，胆碱被突触前神经元重摄取或者被胆碱酯酶分解，后膜兴奋就解除了，这样就完成了信息传递工作。
而这些茄属植物生物碱就擅长在这里作妖。比如龙葵素，可以跟动物（昆虫或者人类）体内的胆碱酯酶结合，使后者失活。这就会让胆碱能神经突触中的胆碱无法被分解，让突触后神经元处于持续激活状态，严重者可以导致死亡。这和有机磷农药（如敌敌畏）的杀虫原理是几乎完全一样的。所以，相当于茄属植物祖先进化出来的一种抗虫特性。 尼古丁的作用位置也是突触，直接与N型乙酰胆碱受体结合，从而起到兴奋神经的作用。辣椒碱能和特定神经元受体结合，让人产生一种类似于烧灼的痛感。本来这也是茄属植物给虫子和食草植物准备的毒药，让它们有多远滚多远。万万没想到，人类发现少量吃一点不仅不会死，还会high起来！
后来还有科学家发现辣椒碱还有抗炎作用，对一些慢性炎症引起的疼痛有不错的缓解作用。
尼古丁还有这些“好处”科学家发现尼古丁的好处也不是第一次了。2008年就有学者发现了尼古丁在学习、记忆和注意力方面存在潜在的药效，可能会成为未来治疗阿尔兹海默病的一个突破点。 还有学者在实验猴的大脑（初级视皮层）中注射尼古丁后，发现动物对图片对比度的最小差异更灵敏了，说明尼古丁作用于特定脑区可以增强人类视觉的灵敏度。 另外还有一些研究认为尼古丁对短时记忆、焦虑都有不错的改善。 但所有这些研究者都指出，对于健康人而言，这种潜在的益处并不会比其造成的危害大。 抽烟有益健康？目前学术界对尼古丁的定论还是明确的——健康风险远大于潜在健康收益。不仅传统烤烟不建议使用，就连没有了焦油、一氧化碳的电子烟也同样不建议使用。其中的尼古丁可以对心血管系统、神经系统造成多种危害，其成瘾性更是让你离不开它。 而且还尤其要关注电子烟，因为没了传统烤烟呛人的烟雾，甚至还做成了年轻人喜欢的果味。所以时不时就来一口的话很容易造成每日摄取的尼古丁比烤烟还要多。
所有拿这些“尼古丁健康益处”的研究宣传电子烟或者烤烟的人都是居心叵测。如果是多年的烟民，用尼古丁贴或者电子烟做过渡，避免肺部损害倒是有益的（但也需切记不要多抽），如果完全没有尼古丁依赖，千万不要为了好玩或者所谓健康益处去尝试。 那这个发现还有啥用？未来出路在哪？其实目前发现的尼古丁作用都是在一些原本我们没有意识到的靶点上。比如新闻中这个研究，发现尼古丁竟然还能结合SIRT1蛋白，这个过去就没发现。 但还有很多种能与SIRT1结合的小分子，有些是让它活性变差，让机体更老。而尼古丁竟然可以与之结合并激活，让机体更年轻。所以这就体现了分子结构对靶蛋白活性调节的差别。 目前计算机辅助药物设计（computer-aided drug design，CAAD）技术方兴未艾，利用人工智能和计算机算力推算出一些分子的构型，在尼古丁分子的基础上增/删/改，或者完全独立设计，提出能够精准结合并激活SIRT1，但不与其他尼古丁受体结合的分子，就可以避开尼古丁的害，而拥抱尼古丁的益。当然了，这种全新设计的分子结构也就不再是尼古丁了。
这种提高药物分子选择性的思路其实很早很早就有了。最经典的代表就是NSAIDs中的选择性COX-2抑制剂。 最初的解热镇痛抗炎药（NSAIDs）如阿司匹林等，其作用机理就是抑制环氧化酶（COX），减少前列腺素生成，从而缓解疼痛、退热、抗炎。一些关节炎（如类风湿关节炎）、机械损伤和轻度癌痛的患者就可以每天吃这个药来缓解症状。 但类风湿关节炎患者需要长期服药，非选择性COX抑制剂就可能因为抑制了COX-1而导致胃粘膜损伤，甚至是消化道出血，这就是一个非常难以接受的副作用。
而后来以塞来昔布为代表的的选择性COX-2抑制剂，只抑制COX-2，就能精准针对炎症、发热和疼痛的根源起效果了。 发现尼古丁的好并非一定要用它尼古丁是一种天然化合物，目前人类已知它的药理/毒理就有很多种了，未来对它的认知可能还会更多。但发现它无数种作用的目的并不是为了将其定义为救命神药/害人毒物/保健圣品。而是在研究过程中发现一些特定的机制（尤其是作用靶点），从而根据发现的机制和靶点设计全新的化合物，根据我们需要的药理作用设计新药，为人类健康更好地服务。
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