世界血友病日｜从无药可治到基因治疗，血友病治疗被“看见” - 再活一甲子

·天津市友爱罕见病关爱服务中心负责人王立新2岁时被确诊为血友病，先后经历了无药可治、输血浆制品、注射凝血因子的治疗方式。现在，基因疗法为基本治愈血友病带来了希望。

民间公益组织天津市友爱罕见病关爱服务中心负责人王立新生于1966年，他在1968年被确诊为血友病。

根据《血友病治疗中国指南（2021年版）》，血友病是一种X染色体连锁的隐性遗传性出血性疾病，可分为血友病A和血友病B两类。前者为凝血因子Ⅷ（FⅧ）缺乏，后者为凝血因子Ⅸ（FⅨ）缺乏，分别由相应的凝血因子基因突变所致。血友病A在男性婴儿中的发病率约为1/5000，是血友病B的4-5倍。王立新得的就是A型血友病。

出血是血友病患者的重要临床特征，主要表现为自发性出血或者与损伤程度不符的过度出血。血友病重症患者血浆相应凝血因子含量小于正常人的1%，会频繁发生自发性出血，如关节内出血、脑出血等，最终导致严重的关节病、慢性疼痛，显著影响患者生活质量与寿命。因此，血友病患者也被称为“玻璃人”。

据上海交通大学医学院附属瑞金医院检验科主任、输血科主任王学锋介绍，在中国，血友病的治疗经过了无药可治、输血浆制品、注射凝血因子三个阶段，现在正在向基因疗法不断迈进。

王立新的人生轨迹也与血友病治疗技术革新重合：幼时的他无药可治，只能忍着，后来他一边输入血浆制品，一边准备高等教育自学考试，考试通过后治疗方法也进化到了注射凝血因子，现在，他和其他患者一起盼着基因疗法的不断成熟和普及。

中国信念医药（上海）有限公司（以下简称“信念医药”）创始人肖啸向澎湃科技表示，基因治疗是指将外源正常基因导入靶细胞，纠正或补偿缺陷和异常基因引起的疾病，达到治疗目的。理论上AAV基因治疗属于“一次用药，长期有效”，全球科学家正在努力生产出患者“买得到、治得起、用得好”的基因治疗产品。

智研咨询发布的《2020-2026年中国血友病药物行业市场专项调查及投资盈利预测报告》显示，2014-2018年全球血友病患病人数从73.32万人，增加到77.36万人。预计至2023年，中国血友病人数将达到14.4万，2030年将达到14.6万。

患病人数众多，但确诊并不容易。据王立新回忆，当时上幼儿园时，不小心磕破了牙龈，医生说他患有血友病，且此病是家族遗传。当时还没有正规医治途径，人们往往会借助旁门左道的力量，比如——偏方。

王立新记得他尝试过不少偏方，甚至找按摩师傅“拿过环”（正骨按摩）。他说：“我印象最深的一次是1976年7月28日唐山大地震那天，天津也有震感，当时大家都搬到马路上去住，我那天刚好膝关节出血，进进出出都是大人背着我，血充满整个关节，我记得我的膝盖被撑得又肿又亮，还很热，好像馒头一样，当时有人建议去按摩馆看看，后来在按摩馆，师傅对着我的关节又揉又按，你可以想象我有多疼。”

“那种疼痛不是捅你一刀那种尖锐的疼痛，就好像钝刀子割肉，缓慢又持续，又酸又胀的膝盖被按摩师傅一捏感觉像要爆炸了一样。”王立新说。

后来，他还试过不少方子。煮马须菜喝、熬一脸盆中药熏腿……但作用都不大，他回忆里最常出现的童年画面就是抱着腿哭。

这种状态一直持续到1985年左右。当时王立新的同学们已经纷纷考上大学，王立新决定参加高等教育自学考试。当时，对血友病的治疗方式也有了进步。医生可以通过输血浆制品或冷沉淀（血浆的冷不溶物，将新鲜冰冻血浆置于2～4℃融化，离心分离出冷不溶的白色絮状沉淀）的方式补齐患者缺失的凝血因子。1986-1996年，是王立新参加高等教育自学考试的十年，也是他输血浆治病的十年。

王学锋和肖啸均向澎湃科技表示，输血浆制品的缺陷在于：一方面由于血液中的凝血因子浓度有限，治疗效率较低，血浆制品供给紧张；另一方面，如果医疗环境有限，血浆制品的卫生和安全性未得到保障，很容易感染艾滋病、梅毒、肝炎等感染性疾病。

当时的治疗多以按需治疗为主，即当患者有明显出血的时候，给予凝血因子补充治疗，目的是为了止血，但出血造成的伤害已无可挽回。

肖啸说：“在国外的时候，我发现国外残疾的血友病患者很少，因为他们都是预防治疗，即在患者首次或多次出血之后，给予规律的凝血因子补充治疗，目的是为了防止出血。而在中国，血友病患者的残疾率达到36%，这主要由于大部分患者经济能力有限，不能保证长期的预防治疗，仅采取按需治疗的方式，无法避免关节部位的反复出血、长期出血，继而导致关节残疾。”

1996年前后，王立新从轮椅换成了双拐，治疗方式也从输血浆制品变成了注射凝血因子，即通过静脉注射的方式，补充血友病患者所缺失的凝血因子，也叫替代疗法。

目前《中国血友病管理指南（2021版）》推荐的预防治疗标准是每周2次给药，目标是维持凝血因子谷浓度大于1%。但据肖啸介绍，由于凝血因子价格高昂，更多患者选择进行低剂量预防治疗，因此无法达到治疗目标。

“部分临床专家认为，凝血因子水平控制在12%以上，患者基本不会出现自发出血，可达到临床治愈，这是理想的治疗目标。”肖啸说。

王立新还记得，当时一剂凝血因子需要200-300元，他父亲经常提前向厂里预支薪水，“我记得我父亲退休的时候还欠厂里好多钱。”

转机发生在2002年，血友病进入天津市医保名录。王立新也开始尝试摆脱双拐。“我当时都是按米训练的，今天能独立走10米，我明天就努力走11米。摆脱双拐的那天，我走着走着就想跑起来，就好像在笼子里被关了20年的小鸟。”

那时，血友病患者还需要定期住院，进行注射。2006年12月8日，天津市劳动和社会保障局发布《关于将血友病纳入门诊特殊病种管理的通知》指出：“参保人员患血友病在门诊就医发生的医疗费用，按照门诊特殊病医疗费报销标准，由统筹基金支付。本通知自2007年1月1日起施行。”这意味着，无需住院，患者可以在家自行注射凝血因子，同时享受比门诊报销比例更高的住院报销额度。

2016年，国家出台《关于健全重特大疾病医疗保险和救助制度的意见》，救助对象无需再实行个人申请，可直接纳入城乡医疗保险和医疗救助数据库，全面实行基本诊疗费减免等同步结算服务，血友病也被纳入其中，这意味着高昂的血友病治疗费用可以获得二次报销。

2018年5月11日，国家卫生健康委员会等5部门联合制定的《第一批罕见病目录》把血友病收录其中；同时，有些大型药企还提供相关费用援助，三重帮助，让治疗负担大大减轻。

王立新举例：“以天津为例，一剂国产血友病药需要400元左右，职工医保能报销85%，居民医保可报销55%，按照每周注射2-3次的量，使用职工医保的人要自费2万/年左右，使用居民医保的患者需要自费5-6万/年左右。而大病保险的起付线是2300元，当医疗费达5-10万元时，报销比例可达60%。再加上药企援助，去年我的医疗费用大概40万左右，自己基本没花太多钱。”

在从事相关领域工作几十年的王学锋看来，血友病治疗最大的变化就是供给多了，花费少了。“很多年前我们患者都需要自费，即便有药可用，高昂的费用也让他们望而却步，但现在医保能报销很多。我记得十多年前患者们用药非常紧张，现在上海已经有10多家定点医院可以配备凝血因子。”

不过，王学锋也提到，对于血友病治疗，还有很大进步空间。首先，从发展水平来看，中国目前血友病治疗的水平参差不齐。“像上海这样的发达地区已经基本可以保障患者用药需求了，但我也看过很多云南、新疆等地的患者，他们在用药方面还存在较多问题。”王学锋认为，这一方面是因为医疗条件限制，另一方面是偏远地区医生对血友病认识有限，“所以我们不能只看发达地区发展水平，放眼全国，目前普及这个疾病依然是很重要的，要先让各地的医生、护士、患者都认识血友病。”

此外，在治疗效果方面，长期输入凝血因子会产生抑制物，降低疗效。肖啸表示，抑制物本身是凝血因子的中和抗体，会阻止凝血因子在体内发挥凝血作用，导致凝血因子治疗无效。血友病A较易产生抑制物，血友病B产生抑制物的风险则低很多。有数据显示，重型血友病A患者抑制物发生率为30%，非重型为3%-13%，而血友病B患者为1%-6%。

从治疗规范性来说，由于每个患者的生活方式和药物代谢速度不同，单纯通过统一的治疗方案并不能满足每个人的需求。《世界血友病联盟（WFH）血友病管理指南》和《血友病治疗中国指南（2021年版）》均特别强调了个体化预防治疗的重要性。个体化治疗可根据药代动力学分析结果客观地指导个体化治疗方案制定，避免患者因治疗不足而导致的关节反复出血或残疾，助力患者实现‘零出血’的治疗目标，像正常人一样生活。

而个性化治疗的基础是先保障患者们都能按期按量地接受预防性治疗。“规范的预防性治疗是个性化治疗的基础。”王学锋说，“我们现在还是处在规范性治疗阶段，而且规范性治疗也都还没有推广普遍。虽然相比之前有了很大进步，但由于大家认识不足，医疗条件有限，所以还是需要再努力。在此基础上，再去谈个性化治疗。”

2018年12月4日，跨国药企罗氏宣布，其研发的舒友立乐®（英文商品名: HEMLIBRA® 化学通用名: 艾美赛珠单抗）于当年11月30日正式获得国家药品监督管理局（NMPA）的批准，用于存在凝血因子 VIII 抑制物的 A 型血友病成人和儿童患者的常规预防性治疗，以防止出血或降低出血发生频率，这是目前中国首个获批用于A型血友病合并凝血因子 VIII 抑制物患者的常规预防性治疗药物，患者每周只需一次皮下注射接受治疗。

血友病患者李闰就是该药物临床试验参与者之一。重度残疾的李闰现在是南开大学哲学系研究生。他初中病退在家，通过自学拿到法律专业本科学位证书，研究生主攻德国哲学，同时还在自学德语。李闰参加了4年舒友立乐®的临床试验，这4年期间免费用药，有效抑制了身体内出血。

“所以我们的生活是跟技术更新息息相关的。”王立新说，“现在患者们问的最多的就是基因疗法什么时候能普及呢？”

据肖啸介绍，现有的临床数据显示，基因治疗可以让血友病患者体内凝血因子水平长期维持在一个临床治愈的水平，降低患者出血风险，从而减少残疾。同时，基因治疗能减少患者因子的注射次数以及使用血液产品带来的感染风险，可以让患者真正回归社会，提升生活质量，是一种真正潜在的革命疗法。

目前有多种已上市或处在临床阶段的基因治疗产品，比如美国辉瑞和基因药物公司Sangamo Therapeutics共同研发的治疗严重A型血友病的基因疗法giroctocogene fitelparvovec（SB-525）、信念医药自主研发的BBM-H901注射液。

“该注射液将有望成为国内首个获批上市的预防血友病B成年患者出血的AAV基因治疗药物。该款产品目前已经进入到确证性临床试验阶段，临床研究中的疗效及安全数据良好，相关临床研究结果也已发表于国际权威期刊《柳叶刀-血液病学》和《新英格兰医学杂志》。另外，BBM-H901注射液已被国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）纳入突破性治疗品种名单，并获得美国食品药品监督管理局（FDA）的孤儿药认定。”肖啸表示。

王学锋也比较关注基因疗法，在他看来，基因疗法要普及，还有很多困难亟待解决，比如价格。“美国现在定价在350万美元一针（荷兰UniQure制药公司与美国CSL Behring制药公司合作研发的B型血友病基因疗法Hemgenix），这不是每个家庭都负担得起的。”

此外，还有技术壁垒。肖啸说，基因治疗产品在研发方面有两大难点，一是药物设计，这是所有研发的源头，需要找到高效的递送系统，即AAV载体，帮助实现基因在体内长期表达。“但AAV本身产量仍然较低，在剂量较高的临床试验中，仅能满足个位数患者用药。极端情况下，生产的产品都难以满足自身检测的需求，自然会影响到药物成本与治疗能力。一言以蔽之，如何降本增效是AAV生产需要考虑的要素之一。”

不仅如此，目前AAV的质检方法仍然需要更加深入的开发优化，检测手段的准确性还有待提升，对产品的质量表征也需要更加深入的研究。

第二个难点在生产工艺。病毒的生产工艺可分为上游和下游两个过程，所有需要细胞培养的步骤都构成上游过程，而病毒纯化、制剂则构成下游过程。一个成功的病毒生产工艺必须提供一致的、高纯度的、高滴度的产品，该产品必须具有良好的稳定性、安全性和有效性，才能满足监管及临床应用的要求。

此外，面对基因治疗产生的免疫反应，临床应用要探索合理的副作用管理方案，以便临床医生能够尽早识别，处理副作用，管控风险。

根据Frost & Sullivan统计数据，血友病的全球市场（主要由治疗血友病A和血友病B构成）已经超过100亿美元，预计在2025年超过151亿美元。

在肖啸看来，一款好的血友病治疗产品需要从有效性、安全性、便捷性、经济性、可及性等方面进行综合评估。基因治疗虽然目前集中在治疗无抑制物患者用药的研发上，但当此问题解决后，有抑制物患者的用药将是今后需要解决的问题之一。“目前国内外尚无使用基因治疗产品而产生抑制物的案例报道，预期基因治疗产品将大大解决凝血因子产品抑制物发生率高的问题。”