研究人员发现能清除大脑中有毒废物的新方法 - 再活一甲子

来自圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员发现了一种新的可药用途径，它有可能被用来帮助预防阿尔茨海默病的痴呆症。淀粉样蛋白β在大脑中的积累被认为是阿尔茨海默病痴呆症发展的第一步。研究人员已经投入了无数的时间和数百万美元来寻找在认知症状出现之前清除淀粉样蛋白的方法。然而不幸的是，结果基本上是令人失望的。

在这项研究中，科学家们发现了一种方法，即通过提高一种被称为“阅读突破”的基因怪癖来增加小鼠大脑中废物的清除。据研究人员称，这种同样的策略还可能对其他以有毒蛋白质堆积为特征的神经退行性疾病有效如帕金森氏病。该研究于当地时间8月24日发表在《Brain》上。

每隔一段时间，大脑蛋白水通道蛋白4就会合成，末端多出一个小尾巴。起初，Darshan Sapkota博士认为这个尾巴只不过是蛋白质制造过程中偶尔出现的质量控制失败。Sapkota在华盛顿大学做博士后研究时领导了这项研究，但现在是德克萨斯大学达拉斯分校生物科学的助理教授。

这项研究的论文第一作者、华盛顿大学遗传学和精神病学教授、Sapkota的前导师Joseph D. Dougherty博士称：“我们正在研究这个非常古怪的基础科学问题--‘蛋白质是如何产生的’--并且我们注意到这个有趣的事情。有时，蛋白质合成机器直接穿过末端的停止标志，在水通道蛋白4的末端制造出这个额外的位子，起初，我们认为这不可能有什么关系。但后来我们看了基因序列，它在不同物种间是保守的。并且它在大脑中具有这种非常惊人的模式。它只存在于对清除废物很重要的结构中。因此，这就是我们感到兴奋的时候。”

科学家们已经知道，细胞的蛋白质构建机制偶尔会在它应该停止的地方失败。当机器没有停止时--一种被称为“通读”的现象--它会创造出扩展形式的蛋白质，其功能有时跟常规形式不同。

Sapkota和Dougherty创造了特殊的工具来观察长形式的水通道蛋白4在大脑中的行为是否与常规形式不同。他们在所谓的星形胶质细胞末梢中发现了长形式--但不是短形式。星形胶质细胞是一种支持细胞，用来帮助维持大脑和身体其他部分之间的屏障。它们的端盖包裹着大脑中的微小血管，用于帮助调节血流。如果你的工作是通过将废物冲出大脑并进入血液，使其在那里被带走和处理，那么星形细胞末梢内部就是这样一个地方。

Sapkota认为增加长水通道蛋白4的数量可能会增加废物清除。因此，他筛选了2560种化合物，看其是否能增加水通道蛋白4基因的读通量。结果他发现了两种化合物：芹菜素，一种在洋甘菊、欧芹、洋葱和其他可食用植物中发现的膳食黄酮；磺胺喹恶啉，一种用于肉类和家禽业的兽医抗生素。

Sapkota和Dougherty跟阿尔茨海默病研究人员和共同作者神经学副教授John Cirrito博士和精神病学、神经学和神经科学副教授Carla Yuede博士合作以弄清长水通道蛋白4和淀粉样蛋白β清除之间的关系。

科学家们研究了经过基因工程改造的小鼠使其大脑中的淀粉样蛋白含量很高。他们使用芹菜素、磺胺喹恶啉、一种惰性液体或一种安慰剂化合物来治疗小鼠，这种化合物对通读突破没有影响。用芹菜素或磺胺喹恶啉治疗的小鼠比用这两种非活性物质中的任何一种治疗的小鼠清除淀粉样β的速度明显更快。

Cirrito说道：“有很多数据表明，至少在小鼠身上，减少20%到25%的淀粉样蛋白水平就能阻止淀粉样蛋白的堆积，而我们看到的效果就在这个范围内。这告诉我，这可能是治疗阿尔茨海默病和其他涉及大脑中蛋白质聚集的神经退行性疾病的一种新方法。没有任何迹象表明这一过程是针对淀粉样蛋白β的。它可能也在增强，比如说，α-突触蛋白的清除，这可能有利于帕金森病患者。”

磺胺喹恶啉在人体内使用不安全。芹菜素可作为膳食补充剂但不知道有多少会进入大脑。Cirrito警告称，不要为了抵御阿尔茨海默病而摄入大量的芹菜素。科学家们正在努力寻找更好的药物以影响长形式的水通道蛋白4的产生，另外还测试了几种磺胺喹恶啉的衍生物和其他化合物。

“我们正在寻找可以快速转化为临床的东西。只要知道它可以被一种药物作为靶点，就是一个有用的提示，即那里会有我们可以使用的东西，”Sapkota说道。